ไม่มีหลักฐานว่าภาวะซึมเศร้าเกิดจากระดับเซโรโทนินต่ำ การทบทวนอย่างครอบคลุมพบว่า

หลังจากการศึกษามาหลายทศวรรษ ยังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนว่าระดับเซโรโทนินหรือกิจกรรมของเซโรโทนินมีส่วนทำให้เกิดภาวะซึมเศร้า วิตกกังวล ตามการทบทวนครั้งใหญ่ของการวิจัยก่อนหน้านี้ที่นำโดยนักวิทยาศาสตร์ของ UCL การทบทวนร่มใหม่ – ภาพรวมของการวิเคราะห์อภิมานที่มีอยู่และการทบทวนอย่างเป็นระบบ – ตีพิมพ์ในMolecular Psychiatryชี้ให้เห็นว่าภาวะซึมเศร้าไม่น่าจะเกิดจากความไม่สมดุลของสารเคมี และตั้งคำถามว่ายาแก้ซึมเศร้าทำอะไรได้บ้าง ยาต้านอาการซึมเศร้าส่วนใหญ่เป็นยากลุ่ม Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRIs) ซึ่งแต่เดิมว่ากันว่าทำงานโดยแก้ไขระดับ serotonin ที่ต่ำผิดปกติ ไม่มีกลไกทางเภสัชวิทยาอื่นใดที่เป็นที่ยอมรับซึ่งยาต้านอาการซึมเศร้าส่งผลต่ออาการของภาวะซึมเศร้า ศาสตราจารย์ Joanna Moncrieff หัวหน้าทีมวิจัย ศาสตราจารย์วิชาจิตเวชศาสตร์แห่ง UCL และจิตแพทย์ที่ปรึกษาแห่ง North East London NHS Foundation Trust (NELFT) กล่าวว่า "เป็นเรื่องยากเสมอที่จะพิสูจน์ผลลบ แต่ฉันคิดว่าเราสามารถพูดได้อย่างปลอดภัย จำนวนการวิจัยที่ดำเนินการมาหลายทศวรรษ ไม่มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าภาวะซึมเศร้าเกิดจากความผิดปกติของเซโรโทนิน โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากระดับที่ต่ำกว่าหรือกิจกรรมที่ลดลงของเซโรโทนิน "ความนิยมของทฤษฎีภาวะซึมเศร้าแบบ 'สารเคมีไม่สมดุล' ใกล้เคียงกับการใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้นอย่างมาก ใบสั่งยาสำหรับยาต้านอาการซึมเศร้าได้เพิ่มขึ้นอย่างมากตั้งแต่ทศวรรษ 1990 โดยผู้ใหญ่ 1 ใน 6 คนในอังกฤษและ 2% ของวัยรุ่นกำลังสั่งยา ยากล่อมประสาทในปีที่กำหนด "หลายคนใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าเพราะพวกเขาถูกชักนำให้เชื่อว่าอาการซึมเศร้ามีสาเหตุทางชีวเคมี แต่งานวิจัยชิ้นใหม่นี้ชี้ว่าความเชื่อนี้ไม่ได้มาจากหลักฐาน"